國產九價HPV疫苗誕生記

（圖片來源：攝圖網）

作者|林藥師 來源|醫曜

499元/支，萬泰生物以極具社會責任感的定價，讓普通人擁有了進口九價HPV疫苗之外的第二種選擇。

作為全國首款、全球第二款九價HPV疫苗，萬泰生物的馨可寧®9一經獲批就受到了市場的廣泛關注。早在2023年7月，《柳葉?·感染病學》就曾刊發頭對頭臨床研究數據，國產九價HPV疫苗具有與進?九價HPV疫苗相當的免疫應答和安全性，這不禁讓人猜想馨可寧®9也會在定價方面對標進口產品。

然而，萬泰生物的最終選擇超出了所有人的預料，馨可寧®9的定價僅為進口九價HPV疫苗的40%。在效果相當的情況下，這樣的定價無疑將幫助馨可寧®9迅速搶占國內市場空間。

萬泰生物如此“良心”的定價，并不是為了搶占市場而主動發起的價格戰，而是“18年磨一劍”所實現的“次世代”蛻變。疫苗定價是一個政治因素、社會因素、研發因素、成本因素權衡后的結果。在社會效益這一端，人們看到了萬泰的價格將大大有助于世衛組織《加速消除宮頸癌行動計劃（2023-2030年）》的實現，但在另一端，很多人可能無法想象國產九價HPV疫苗的來之不易。

01

顛覆始于底層

真正的顛覆往往始于底層邏輯的改變。萬泰生物九價HPV疫苗的破局恰是由最底層的蛋?表達系統開始的。

所謂疫苗，指的是由人工處理的病原微生物或其成分制備的，用于預防相應傳染病的生物制品。傳統疫苗多采用直接弱化病原體毒性的方式；而基因工程疫苗則是通過基因工程技術，將病原的保護性抗原編碼的基因片段克隆入表達載體，生產出與天然病毒結構相似的衣殼蛋白顆粒。

由于HPV病毒難以在體外培養，無法通過傳統方式制備疫苗，因此基因工程疫苗成為HPV的主流研發方向。經過多年的研發努力，中國科學家周健和澳大利亞免疫學家Ian Frazer終于在1991年成功表達了HPV病毒樣顆粒（VLP），并驗證了VLP能激發免疫反應，這也成為后來HPV疫苗研發的核心關鍵技術。

圖：基于VLP理論的疫苗制備過程，來源：中泰證券

有了VLP的理論指導，默沙東研發出四價HPV疫苗，GSK研發出二價HPV疫苗。縱觀HPV疫苗整個生產環節，蛋?表達系統的選擇是最基礎的一個環節，可也是最重要的一個環節。憑借著明顯的先發優勢，GSK與默沙東在國內織起了一個龐大的專利保護網，其中的核心關鍵正在于“真核細胞表達技術”，GSK采用桿狀病毒昆蟲細胞系統，默沙東為酵母菌系統，相關專利覆蓋了制造流程。

天然病毒會在人體細胞里表達蛋白合成，因此用與人體細胞類似的真核系統模擬無疑更容易實現，所以“真核細胞表達技術”就成為外企的卡脖子手段。在廈門大學夏寧邵團隊著手進行HPV疫苗研發時，所遇到的最大困難正是“真核細胞表達技術”的專利壁壘。

稻盛和夫曾經說過：“對付困難最有效的方法就是堅持！”面對專利壁壘的攔路虎，夏寧邵團隊沒有放棄，而是選擇迎難而上，嘗試從源頭實現創新。“真核細胞表達技術”這條路走不通，那么就選擇“原核細胞表達系統”，雖然這條路當時被國際學界認為是一條“幾乎不可能”的道路。

“原核細胞表達系統”最主要的缺憾在于，沒有蛋白表達的高級加工系統。用原核細胞表達一個蛋白并非難事，但若想將多個蛋白形成多聚體時，就很難有活性，通常做法是先表達蛋白，再恢復活性，但行業中此前卻并未有成功的先例。

圖：不同蛋白表達系統比較，來源：國盛證券

顯而易見，當時的廈門大學夏寧邵團隊正在走一條前無古人的困難之路，但好在他們并不是獨自前行。夏寧邵團隊背后有一個強大的后盾——鐘睒睒。

早在1997年，夏寧邵團隊就與萬泰生物開展關于檢測試劑領域的合作。隨著合作的深化，雙方在2000年共建聯合實驗室，為后續疫苗研發奠定了基礎。

此時，鐘睒睒的養生堂發展順風順水，但他并沒有滿足現狀，而是聚焦于生命健康領域，并收購萬泰生物作為研發平臺。廈門大學夏寧邵團隊正是鐘睒睒合作的4支科研團隊之一，而如今只有夏寧邵團隊‘存活’下來并持續有成果產出。

在鐘睒睒的支持下，夏寧邵團隊沒有急于研發HPV疫苗，而是先借助研發戊肝疫苗來驗證大腸埃希菌病毒樣顆粒（VLP）技術平臺。隨著2002年“大腸埃希菌表達系統”表達出活性相對較好的戊肝pORF2蛋白并獲得了大量的單克隆抗體，驗證了“大腸埃希菌表達系統”在生產人類疫苗蛋白方面的潛力。

這?曾經被視為“幾乎不可能”的道路，最終廈門大學團隊通過上萬次試驗驗證了其可?性。

02

百萬次的迭代

夏寧邵團隊雖然攻破了“蛋白表達體系”的難關，但迎接他們的卻并不是一片坦途，而是一段艱辛歲月。

在“大腸埃希菌表達系統”成功驗證的第二年，夏寧邵團隊正式啟動二價HPV疫苗項目，然而這條路卻走了二十多年。研發中最大的難點在于如何讓大腸埃希菌“聽話”地模擬病毒蛋白質的生成，涉及后期基因修飾和蛋白純化復性。

通過大腸桿菌表達后的抗原需要組裝成類似于天然病毒的病毒樣顆粒，才能發揮疫苗的作用。制備該抗原的關鍵是要對候選抗原蛋白的多個半胱氨酸殘基精準配對，并形成正確的二硫鍵以及構象正確的五聚體。沒有前車之鑒的情況下，夏寧邵團隊的實驗無異于在迷霧中穿行，他們沒有任何捷徑可走，有的只是矢志不渝的前行。

取得了一定的積累后，萬泰生物于2007年正式啟動九價HPV疫苗研發。廈??學公共衛?學院院?張軍坦言：“九價HPV疫苗的研發難度遠超預期，它并不是九種獨?疫苗的單純累加，而是需要將九種抗原整合到0.5毫升的體積內，且相互之間不能有所?擾，病毒型別線性增加背后是疫苗研發難度指數級的提升。”

為了提升研發效率，萬泰生物采用了類似“阿米巴”的組織架構，即采用?組分?模式，每個小組負責?個病毒型別，隨著項?的推進，部分小組會負責兩到三個型別。項目初期，萬泰的研發團隊和廈門大學研究?共同協作。萬泰主要負責偏下游的?藝開發，廈大則承擔克隆、動物實驗等更為上游的研究?作。

整個九價HPV疫苗研發過程中，研發團隊幾乎時時刻刻在與困難做斗爭。如某個型別蛋?難以組裝成顆粒，研發團隊為了解題整整耗費了三年時間，有的研究?為此更是延畢半年。為了攻克這個難題，有學?反復嘗試各種?法，但仍然遭遇失敗，一度對解決問題失去了信?，甚至坦?“這個做不出來，誰做誰死”。

但皇天不負有心人。一次又一次的失敗，換來的是經驗的不斷累積，在經歷百萬次獨立實驗后，研究團隊終于找到了正確的道路。研發團隊在2017年獲得了九價HPV的臨床批準，2018年猴子藥效實驗的成功更是進一步驗證了疫苗的有效性，2019年正式啟動臨床試驗。

經過長達20余年的潛心研發，萬泰生物終于進入收獲季節。2019年萬泰生物二價HPV疫苗（馨可寧®）獲批上市，成為我國首款自主研發的HPV疫苗；2025年萬泰生物九價HPV疫苗獲批上市，成為全球第二款獲批的九價HPV疫苗（馨可寧®9）。

為了比較馨可寧®9與進口九價HPV疫苗的免疫原性和安全性，萬泰生物在2021年就開展了一項馨可寧®9與Gardasil®9的頭對頭比較研究。該研究共入組488名18-26歲健康女性志愿者，隨機分配并按照0天、45天、6月三劑次免疫程序接種馨可寧®9或Gardasil®9，結果顯示，在全程接種后1個月，馨可寧®9組和Gardasil®9組九個HPV型別中和抗體的陽轉率均為100%，馨可寧®9組HPV 6/31/45/52/58中和抗體的幾何平均濃度（GMC）略高于Gardasil®9組，兩組各型別中和抗體幾何平均濃度（GMC）相當。此外，馨可寧®9組的總體不良反應發生率為42.6%，與Gardasil®9組的47.3%無顯著差異，安全性良好。

圖：馨可寧®9與Gardasil®9中和抗體比較，來源：《柳葉?-感染病學》

功能性中和抗體是科學界公認的HPV疫苗發揮保護作用的主要因素。通過這項嚴格的頭對頭比較研究，證明了馨可寧®9可誘導與Gardasil®9相似水平的保護性中和抗體，揭示了馨可寧®9具有與Gardasil®9相似的保護效果。

此外，萬泰生物計劃研制更?價HPV疫苗（如21價），覆蓋99%以上的HPV型別，從?減少對篩查的依賴。

最普通的招式練到極致，一樣能成為殺手锏。馨可寧®9的破局，正是基于研究團隊18年進行的百萬次迭代，最終"量變"引發"質變"。

03

系統性進化

馨可寧®9不僅僅是研發端的源頭創新式的突破，更是一次生產工藝層面的全面進化。

國產九價HPV疫苗獲批上市后，如何實現量化生產？這是不少人心中的疑問。對此，廈?萬泰?產總監李仲藝介紹：“萬泰疫苗與廈??學的合作中，廈??學主要負責前期概念驗證，驗證產品是否能防治疾病。當概念驗證通過后，產品會轉移到公司，由研發部?進??藝開發，完成后進??試、中試，并在動物和?體上進?臨床驗證，同時進?商業化?產?間的設計和建設。在?產控制??，?間?藝設計盡量保證產品在密閉無菌空間轉移，減少污染和交叉污染?險。”

李仲藝表示，生產一支國產九價 HPV 疫苗，需要經歷三個復雜的階段。第?階段是原液?產，包括發酵?序和純化?序。在發酵?序中，利?基因?程的?腸桿菌表達所需抗原，隨后通過?壓均質破碎和離?的?式提取抗原，再進?純化?序，以獲得?純度抗原。第?階段為制劑?產，主要是進?配置和?菌分裝。第三階段是燈檢包裝。

在傳統產品質量控制理念中，普遍認為產品質量是檢驗出來的，只要產品檢驗合格即可。后來，人們逐漸意識到單憑檢測是存在局限性的，產品質量更依賴于?產過程。如今，理念進?步更新，認識到好的產品質量是設計出來的。

而馨可寧®9正是從產品研發階段就深入思考產品工藝設計、產品?藝路線選擇。要選擇可以工業化放大生產的技術路線和生產設備，建立了智能化的生產線，以滿?產業化需求和國際質量標準。

據研發團隊骨干回憶，采用大腸桿菌中表達獲得了HPV病毒樣顆粒的研發過程也是困難重重，如在疫苗工藝開發過程攻堅階段，遇到其中一個型別的生產工藝難題。功虧一簣的研究生“崩潰落淚”，但仍咬牙堅持默默繼續試驗，最終很快找到突破口，解決技術難題。

福兮禍所伏，禍兮福所倚。盡管“大腸埃希菌表達系統”在研發層面給團隊帶來了極大的困難，可一旦在技術層面取得突破，那么原核系統就會發揮生產效率高的優勢。與酵?或細胞培養相?，?腸桿菌培養周期短，僅需20個?時左右，能??提??產效率，在相同時間內?產更多批次，產?規模效益，從?降低成本。

此外，萬泰生物基于?價HPV疫苗的生產經驗，在九價HPV疫苗生產線上實現了質的優化和提升。在原液生產工藝進行技術攻關，科學設計上千次試驗，勇于打破常規工藝路線，最終創造出一套科學的、穩健的和質優的生產工藝，極大的提高了單批生產產量和?產效率，對九價HPV疫苗生產高效排產和已獲批2000萬/年設計產能做出重要貢獻。

學術、研發、工藝的全方位進化，才最終換來了馨可寧®9的史詩級進化。

04

疫苗應該是普惠的

哪有什么歲月靜好，只不過是有人在為你負重前行。

18年時間、百萬次迭代，正是有了廈門大學專家團隊和萬泰生物的堅持，才換來了馨可寧®9極具社會責任感的定價以及比肩進口疫苗的品質。據悉，萬泰生物正在積極開展九價HPV疫苗在男性中的臨床試驗，以獲得九價HPV疫苗預防男性HPV感染相關的生殖器疣、陰莖/會陰/肛周癌及其癌前病變等有效性數據。

還記得5年之前，馨可寧®沒有上市的時候，國內HPV疫苗只得依賴于進口。GSK的二價HPV疫苗單針580元，默沙東的九價HPV疫苗更是單針高達1298元，且均需要注射三針。可即使定價如此之高，但國內卻因供應不足而很難買到平價的HPV疫苗，不少地方都需要支付幾百甚至上千元的“預約費”。無論是性價比，還是可及性，當時的進口HPV疫苗都很低。

然而，隨著萬泰生物的突破，才緩解了HPV疫苗一針難求的局面，甚至在很多地區，二價HPV疫苗已經成為了一種普惠項目。壟斷是制造超額利潤最好的方式，而競爭正是行業價格回歸理性的開始。進口HPV疫苗固然可以解決問題，但其昂貴的價格注定無法滿足我國巨大的民生需求。

除填補上國內的民生空白外，萬泰生物的國際化腳步亦在不斷加快。馨可寧®已經先后獲得摩洛哥、尼泊爾、泰國、剛果（金）、柬埔寨等地區的上市許可，將普惠帶到全球更多地區，也將進一步提升中國疫苗在世界的影響力。世界衛生組織 （WHO）在2020年提出的 《加速消除宮頸癌全球戰略》，想要實現這個目標，中國疫苗的全球推廣無疑將至關重要。

疫苗雖然技術門檻極高，但卻注定不是一款奢侈品。只有接種人數基數大了，才能更好的攤薄研發成本，這注定了疫苗的普惠屬性。因此，疫苗產品的正確形態，一定不是少數人享受的高價，而是滿足龐大市場的平價。

從這個邏輯看，唯有兼顧成本考量的中國疫苗，才有希望讓疫苗重回普惠屬性。中國疫苗必將成為全球疫苗產品的“破壁者”。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫曜(ID：)，作者：林藥師