PD-1靶點，超進化

（圖片來源：攝圖網）

作者|黃希文 來源|醫曜

Keytruda（K藥）的橫空出世，開創了腫瘤免疫治療(IO)的新時代。

截至目前，全球共獲批上市了26款PD-1/L1單抗藥物，以各公司所公布財報口徑計算，全球PD-1/L1市場規模于2024年達525億美元，同比2023年增長12.3%。其中，默沙東的K藥以294.8億美元銷售額占據約56%的全球市場份額，并連續兩年蟬聯“藥王”寶座；BMS的納武利尤單抗（O藥）以102億美元位居第二，全球市占率19%；頭部四款產品合計全球市占率超90%。

然而，盡管PD-1抑制劑已經如此成功，但其卻并不是完美的：一方面PD-1適應癥受限，很多癌種單藥應答較弱；另一方面，長期使用PD-1藥物后，部分患者會出現耐藥問題，甚至某些患者會出現原發性耐藥。

針對PD-1適應癥受限的問題，業界選擇向雙抗路線進行進化，康方生物依沃西單抗頭對頭戰勝K藥，帶動PD-1/VEGF靶點成為研發熱點。如今關于PD-1耐藥性的問題也開始出現曙光，復宏漢霖PD-L1 ADC數據的披露讓人們看到了破局的希望，ADC極有可能成為PD-1靶點超進化的方向。

K藥專利即將于2028年到期，但這并不是PD-1時代的終結，而極有可能是新的開始。PD-1這個神奇的靶點，依然存在無限的可能。

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忽如一夜春風來

剛剛結束的2025年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，PD-L1 ADC吸引了無數人的目光。

在復宏漢霖披露的HLX43（PD-L1 ADC）的I期臨床試驗數據中，HLX43在標準治療失敗的患者群體中展現出令人矚目的療效。在傳統上難以攻克的胸腺鱗狀細胞癌(TSCC)患者亞組中，4例患者有3例達到部分緩解，客觀緩解率（ORR）高達75%；腦轉移NSCLC患者的疾病控制率（DCR）達到100%。

雖然這僅是一項早期臨床數據，距離最終成藥仍有極大的不確定性，但卻依然點燃了業界對于PD-1靶點的新期待。如果后續臨床數據延續當下良好的趨勢，那么PD-1靶點與ADC技術的結合無疑就將是IO療法演進的新趨勢。

在PD-L1 ADC這一領域，復宏漢霖只能算是跟隨者，被輝瑞收購的Seagen才是這一領域的領軍者。在當年輝瑞430億美元的收購案中，PF-08046054（PD-L1 ADC）是其中極為重要的一項核心資產，目前已經進入臨床三期，極有可能成為全球第一款獲批的PD-L1 ADC。

從作用機制看，PD-L1 ADC的設計理念堪稱“一石二鳥”的典范。與傳統PD-1抑制劑單純阻斷免疫檢查點不同，ADC技術賦予了這類藥物雙重攻擊能力：一方面，其抗體部分仍能阻斷PD-1、PD-L1通路，恢復T細胞的抗腫瘤活性；另一方面，通過內化作用將細胞毒性載荷精準遞送至腫瘤細胞內部，實現直接殺傷。

作用機制的升維，大幅提升了PD-1靶點的想象空間，而HLX43披露的數據再次讓這一技術路線成為焦點。在轟轟烈烈的研發浪潮中，全球PD-L1 ADC概念正在被不斷成功驗證，價值開始發光。

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新的必爭之地

之所以PD-L1 ADC如此受關注，最核心的原因在于其有望填補PD-1/L1單抗治療失敗后的巨大市場空白。

臨床數據顯示，即使在PD-L1高表達的非小細胞肺癌患者中，單藥有效率也僅約40%，而多數初始響應的患者最終會在12-18個月內出現疾病進展。這種耐藥困境導致大量患者陷入“后免疫治療時代”的用藥荒，形成巨大的未滿足臨床需求。

此外，傳統PD-1抑制劑還面臨另一個根本性限制——其療效高度依賴腫瘤細胞表面PD-L1的表達水平。這種生物標志物依賴性導致在PD-L1陰性或低表達的腫瘤類型中，免疫治療單藥效果有限。

然而，PD-L1 ADC通過其載荷的直接殺傷作用，有望突破這些限制。這在復宏漢霖HLX43的I期臨床中得到初步驗證：HLX43的療效不依賴于患者生物標志物的表達狀態，無論在鱗狀或非鱗狀NSCLC、腦轉移或非腦轉移患者，以及EGFR突變或野生型、PD-L1陽性或不表達/低表達的人群中，均展現出初步臨床療效。

基于上述兩大突破限制的想象力，目前全球范圍內各類藥企對PD-L1 ADC研發布局越來越受到重視。

除輝瑞和復宏漢霖外，映恩生物的全球首款PD-L1/B7H3雙抗ADC（DB-1419）已于2024年9月完成全球首例患者給藥，I/II期臨床在中國、美國、澳大利亞同步開展；康源久遠的CD47/PD-L1雙抗ADC（JY207b），臨床前數據在2024年AACR會議展示，體外和體內模型中顯示良好抗腫瘤活性；博奧信的HER2/PD-L1雙抗ADC（BSI-730）臨床前數據顯示與曲妥珠單抗相當的結合活性和內吞活性，以及在PD-1/PD-L1阻斷方面等方面都顯示與親本抗PD-L1抗體相當的生物活性。

更為關鍵的是，PD-L1 ADC有望成為與PD-1抑制劑組成IO療法新基石，甚至成為各MNC新的必爭之地。

傳統化療藥物因毒性問題難以與免疫治療有效聯合，而ADC技術通過精準遞送細胞毒性藥物，大幅降低系統性毒性，為“ADC+IO”聯合創造了條件。這種“PD-L1 ADC+PD-1單抗”的組合具有雙重科學基礎：一方面，PD-L1單抗可阻斷PD-1、PD-L1通路，增強T細胞活性；另一方面，ADC釋放的細胞毒性藥物可誘導免疫原性細胞死亡(ICD)，釋放腫瘤抗原，進一步增強免疫應答。

MNC在這一領域的布局則更為激進，一系列“ADC+IO”聯用令人眼花繚亂。默沙東的K藥聯合Padcev（Nectin-4 ADC）已獲批用于尿路上皮癌一線治療；與吉利德合作推進K藥聯合Trodelvy（Trop2 ADC）一線治療三陰乳腺癌；還與阿斯利康/第一三共合作探索K藥聯合DS-1062（Trop2 ADC）治療PD-L1低表達非小細胞肺癌。百時美施貴寶的O藥聯合DS-8201（HER2 ADC）在尿路上皮癌中也展現出不錯的數據支持。

對這些吃到PD-1/L1抑制劑時代紅利的MNC而言，通過將專利懸崖期的PD-1/L1抑制劑與新興ADC聯合，可實現“老藥新用”，延長產品生命周期，而PD-L1 ADC無疑是商業價值最大的。

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荊棘與曙光

理想是豐滿的，而現實則充滿挑戰。PD-L1 ADC開發面臨的首個技術挑戰就在于抗體功能的平衡設計。

傳統PD-1抑制劑需要高親和力抗體（亞納摩爾級）以有效阻斷PD-1、PD-L1通路。可是，ADC的抗體部分若親和力過高，可能導致其在正常組織的滯留時間延長，增加脫靶毒性風險。與之相對，親和力過低又會影響腫瘤靶向效率，降低藥物在腫瘤組織的富集。Seagen在開發PF-08046054時，就已經意識到這一矛盾，特意對抗體進行工程化改造以降低親和力，尋求療效與安全性的最佳平衡。不過，這種精細調整需要仍需大量實驗驗證，顯著增加了研發復雜度。

第二個難點在于劑量選擇的矛盾。已獲批的PD-1/L1單抗臨床劑量通常高達10mg/kg以上，以確保充分阻斷PD-1、PD-L1通路。然而，ADC因攜帶細胞毒性載荷，其臨床劑量遠低于此。以MMAE為載荷的ADC劑量一般在2-3mg/kg，而以拓撲異構酶抑制劑為載荷的ADC劑量也僅4-6mg/kg。

這種劑量差異導致在ADC劑量水平下，抗體部分難以實現充分的免疫檢查點阻斷效果。部分臨床前研究表明，PD-L1 ADC的抗腫瘤活性主要來自毒素的直接殺傷作用，而非免疫激活。也就是說，當前的PD-L1 ADC可能未能充分發揮其理論上的雙重機制優勢，更多表現為“披著免疫治療外衣的靶向化療”。所以，如何找到能夠平衡兩者的劑量，亦是一個挑戰。

此外，安全性風險可能造成PD-L1 ADC的所有研發前功盡棄。

PD-1/L1在多種正常免疫細胞（如T細胞、B細胞、樹突細胞、巨噬細胞）和非免疫細胞（上皮細胞、內皮細胞）中均有表達。這種廣泛表達特性也意味著一旦PD-L1 ADC脫靶，ADC的常見毒性如血液學毒性可能因靶點特性而被放大。同時，PD-L1 ADC的抗體部分仍保留Fc介導的效應功能，可能通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性(ADCC)或補體依賴的細胞毒性(CDC)作用，攻擊表達PD-L1的正常免疫細胞，導致免疫系統功能紊亂。

綜合來看，PD-L1的成功難度極大，但如果取得成功，那么這個藥物必是接近完美的，同時具備三大核心優勢。

在分子層面，抗體部分可通過親和力成熟技術、表位選擇性設計和Fc區改造，平衡靶向效率與安全性；連接子技術需在血液循環穩定性和腫瘤細胞內高效釋放之間找到最佳平衡點，可裂解連接子可能比不可裂解連接子更具優勢；新興載荷如免疫調節劑可能通過激活腫瘤微環境中的免疫應答，真正實現ADC與免疫治療的協同效應。

想要找到如此完美解決方案，絕非一件易事，仍需大量的研究與試驗。現行的方案可能都是錯的，但如若有一款藥物驗證成功，那么必定成為如當年K藥一樣的現象級藥物。PD-1的故事如何發展？可能要看PD-L1 ADC這條技術路線未來能否走通了。PD-1靶點的超進化已經開啟，不成功便成仁。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫曜(ID：)，作者：黃希文