潛力Biotech潰敗，前列腺癌再成“研發黑洞”

作者|青櫟 來源|醫曜

12月1日，美國Biotech公司Janux更新了PSMA/CD3屏蔽肽雙抗JANX007的臨床數據。不同于去年12月小范圍試驗的技驚四座，JANX007的1a期期數據嚴重不及預期：PSA50（前列腺特異性抗原下降50%）由100%下降至73%，PSA90由63%驟降至26%，ORR由50%降至30%。

不及預期的臨床數據導致Janux公司股價盤后暴跌44%，幾乎一夜回到解放前。Janux失敗背后，則是前列腺癌所存在的巨大臨床需求。

在男性惡性腫瘤的“死亡榜單”上，前列腺癌僅次于肺癌，是全球男性第二大高發癌癥（全球每年約有146.8萬新發病例，導致39.7萬人死亡），而且還是中國增速最快的男性惡性腫瘤，近十年發病率年均增速高達12.1%，已超越膀胱癌位居泌尿系統腫瘤首位。

從1941年休斯敦醫生發現“去勢手術可緩解前列腺癌進展”開始，人類與這種疾病的對抗已持續八十余年。由最初的手術去勢到如今的精準靶向，治療理念不斷迭代，可耐藥、轉移、副作用等問題始終難以突破。直到近幾年，PARP抑制劑、核素治療、新型免疫療法等創新手段的出現，前列腺癌治療迎來了新的曙光。

01

一場持久戰

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是發生在男性前列腺的上皮性惡性腫瘤，50歲前極少發病，50歲以后隨年齡增加發病率逐漸升高。目前前列腺癌發病率位于全球男性惡性腫瘤第二位，僅次于肺癌；在歐美發達國家尤為顯著，是當地男性健康的頭號威脅。

圖：美國癌癥發病與死亡，來源：錦緞研究院

可是前列腺癌的發病機制尚未完全明確，目前認為是遺傳、激素、環境和生活方式等多種因素相互作用的結果。約10%的患者表現出家族聚集性，已確認的易感基因包括DNA損傷修復基因（如BRCA1/2、ATM）、錯配修復基因及HOXB13等。此外，年齡增長導致的激素微環境改變，以及飲食、微量元素、肥胖、性激素、吸煙、環境等因素也被認為是前列腺癌發生的可能及潛在危險因素。

聚焦分子微觀層面，雄激素受體（AR）信號通路的異常激活被認為是推動疾病發生發展的主要因素。雄激素通過與雄激素受體結合，調控下游靶基因的轉錄，影響前列腺細胞的增殖、分化和凋亡。這一通路的持續活化，特別是在去勢抵抗階段，與AR基因擴增、點突變、剪接變異體的產生以及共調節因子表達改變等多種機制相關。

1941年，Huggins開創性地發現手術去勢（睪丸切除術）可延緩前列腺癌進展，揭示了該疾病與雄激素的密切關聯。Huggins也憑借這一發現于1966年榮獲諾貝爾獎，其開創的雄激素剝奪治療（ADT）原理，至今仍在臨床實踐中發揮著基石作用。

然而，手術創傷與心理影響讓患者極難接受手術去勢。直至1980年代促性腺激素釋放激素激動劑（如戈舍瑞林）問世，以藥物去勢替代手術去勢，成為轉移性前列腺癌初始治療金標準。

1990年代，一代AR抑制劑比卡魯胺上市，通過阻斷AR與雄激素結合增強療效，形成“ADT+一代AR抑制劑”經典方案。2010年后二代AR抑制劑實現質的突破：恩扎盧胺多環節阻斷AR信號，阿比特龍通過抑制 CYP17 酶阻斷腎上腺源性雄激素合成，兩者將去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中位生存期從1年延長至3年以上，迅速占據主要市場。

數據顯示，2023年全球前列腺癌市場規模約129.8億美元，預計2032年將達275億美元，其中中國市場預計將超過200億元AR靶向藥物占比超60%，成為市場絕對主力。

但是，AR治療的光環下隱藏著難以逾越的困境。隨著治療時間延長，幾乎所有的患者最終都會出現耐藥現象，疾病進展為更具侵襲性的去勢抵抗性前列腺癌。AR基因擴增、點突變（如T878A）、剪接變異體（如AR-V7）產生等機制，會使藥物對AR信號的阻斷失效。

長期AR信號阻斷帶來的生活質量影響同樣不容忽視。疲乏、潮熱、認知功能障礙、骨質疏松及代謝異常等系列副作用，不僅嚴重影響患者的日常生活質量，還可能導致患者因無法耐受副作用而中斷治療。

因此，無論是飽受耐藥進展與副作用折磨的患者，還是深陷治療瓶頸、亟待突破的市場，都對開發全新作用機制的藥物，有著前所未有的迫切渴求。

02

“藥王”折戟

Janux的失敗并不丟人，因為這個賽道早已“哀鴻遍野”。

當前列腺癌的AR靶向治療陷入瓶頸，醫學界自然將目光投向了在多個癌種中取得突破的免疫療法。

早在2010年，全球第一款癌癥治療疫苗sipuleucel-T就獲批用于治療前列腺癌。作為一款自體樹突狀細胞疫苗，sipuleucel-T通過激活患者自身免疫系統識別腫瘤抗原，但III期臨床試驗顯示其雖能輕微延長無癥狀或輕微癥狀的mCRPC患者總生存期，卻未帶來顯著的腫瘤縮小，客觀緩解率不足5%，臨床價值有限。

隨后，CTLA-4抑制劑Ipilimumab作為首個上市的免疫檢查點抑制劑，單藥用于CRPC患者時，因毒性反應顯著且未達到預設的生存期終點宣告失敗，聯合治療探索也未能突破療效瓶頸。

這兩款藥物的折戟，并未澆滅行業對免疫治療的期待，而是將目光聚焦于彼時已在多個實體瘤中大放異彩的PD-1抑制劑。其中“藥王”帕博利珠單抗（K藥）作為全球首個獲批橫跨黑色素瘤、肺癌、胃癌等數十個適應癥的免疫檢查點抑制劑，累計銷售額已超千億美元。其在黑色素瘤、非小細胞肺癌等領域創造的“長期生存” 奇跡，讓行業普遍認為，這款廣譜抗癌利器也能夠打破前列腺癌的治療困境。

可現實卻給了科研界和市場沉重一擊，K藥在前列腺癌領域的重磅臨床研究先后遭遇失敗。2019年公布的KEYNOTE-199試驗，是K藥單藥治療mCRPC的II期臨床研究，結果顯示：PD-L1陽性組ORR僅5%，陰性組僅3%，與傳統化療相比無顯著優勢，未達到預設終點。

此后，默沙東又啟動了4項III期試驗，但卻以全軍覆沒告終。KEYLYNK-010是K藥聯合PARP抑制劑（奧拉帕利），因未能達到OS和rPFS雙重主要終點，并且還與3-5級不良事件發生率的提高相關，最終宣布終止研究；KEYNOTE-921是K藥聯合化療（多西他賽），試驗OS和rPFS無統計學顯著改善，僅呈趨勢性提升；KEYNOTE-991和KEYNOTE-641是K藥聯合恩扎魯胺和ADT，治療轉移性激素敏感性前列腺癌和轉移性去勢抵抗性前列腺癌，也因未達到改善OS和rPFS的主要終點而終止。

不止K藥，納武利尤單抗、阿替利珠單抗等其他PD-1/PD-L1抑制劑的相關III期試驗也均未取得陽性結果，僅在微衛星不穩定（MSI-H）、錯配修復缺陷（dMMR）等極少數特殊亞型中顯示出有限活性。

免疫抑制劑在前列腺癌領域的集體受挫，根源在于前列腺癌是一種典型的“冷腫瘤”，免疫微環境與免疫原性的先天缺陷讓其難以對免疫檢查點抑制劑產生應答。其腫瘤突變負荷極低，新抗原產生稀少，無法有效激活T細胞精準識別腫瘤；免疫微環境抑制則表現為腫瘤相關巨噬細胞以免疫抑制型M2為主，調節性T細胞增多，共同壓制抗腫瘤免疫反應。

更獨特的是，最新研究發現前列腺癌細胞自身能夠表達并分泌PD-1分子，這些癌細胞來源的PD-1可通過外泌體途徑激活骨髓細胞中的JAK-STAT3通路，進一步促進MDSC的擴增，從而加劇免疫抑制。

K藥的失敗，并非免疫治療在前列腺癌領域的終點，這場失敗也為后續研發指明了方向，必須通過聯合治療手段重塑腫瘤微環境，將 “冷腫瘤” 轉化為 “熱腫瘤”，才能讓免疫治療發揮作用。也為PARP 抑制劑、核素治療等創新療法與免疫治療的聯合應用埋下了伏筆。

03

創新時代

當傳統AR靶向治療遭遇耐藥瓶頸，免疫單藥治療又在“冷腫瘤”面前屢屢受挫時，醫學界開始將希望寄托于更具創新性的治療策略。

阿斯利康與默沙東聯合開發的PARP抑制劑奧拉帕利，開創了前列腺癌精準治療的新時代。前列腺癌中20%-30%存在BRCA1/2、ATM等DNA損傷修復基因（HRR）突變，這類細胞依賴PARP酶修復DNA。奧拉帕利通過抑制PARP活性阻斷修復通路，使腫瘤細胞因基因組不穩定凋亡，同時對正常細胞損傷極小。III期PROfound試驗證實，在二代AR抑制劑耐藥的HRR突變mCRPC患者中，奧拉帕利中位OS達19.1個月，較傳統方案延長4.4個月，ORR達33.3%，是對照組的14倍。

諾華研發的核偶聯藥物Pluvicto（177Lu-PSMA-617）通過精準靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA），實現了對腫瘤細胞的精準打擊。PSMA在90%以上mCRPC細胞表面高表達，為靶向遞送提供了理想靶點。該藥物由靶向PSMA的小分子配體和放射性同位素Lu-177組成，能夠選擇性地將輻射劑量遞送至PSMA陽性的腫瘤細胞及其微環境，同時最大限度地減少對正常組織的損傷。臨床研究顯示，與更換ARPI方案相比，Pluvicto將患者的中位影像學無進展生存期（rPFS）從5.6個月延長至11.6個月，疾病進展或死亡風險降低59%（HR=0.41）。

與此同時，更前沿的技術如PROTAC和ADC等新興療法正從實驗室快速走向臨床。

與傳統抑制劑不同，PROTAC通過“降解”而非“抑制”靶蛋白，可更徹底地阻斷信號通路，且不易因靶蛋白突變產生耐藥。BMS的BMS-986365是全球首款進入III期階段的靶向AR的PROTAC藥物，與AR拮抗劑恩扎盧胺相比，BMS-986365在抑制AR驅動的基因轉錄方面的效力高出約100倍，在抑制各種前列腺癌細胞系中的AR依賴性增殖方面的效力高出10至120倍。

ADC作為精準腫瘤治療的重要平臺，近年來在多種實體瘤中展現出顯著療效。隨著靶點篩選和連接子技術的持續創新，ADC藥物在前列腺癌治療領域的開發也取得了重要進展。第一三共和默沙東的Ifinatamab deruxtecan是全球首個啟動前列腺癌III期臨床的 B7-H3 ADC，其在mCRPC患者中客觀緩解率達25%，中位無進展生存期4.8個月。此外，PSMA、STEAP1、TROP2、CD46等靶點的ADC管線也顯示出初步療效。

圖：治療前列腺癌的ADC療法數據對比，來源：東吳證券

在免疫治療領域，盡管單藥效果有限，但免疫聯合方案還是有望實現1+1>2的效果。目前III期試驗探索Pluvicto聯合PD-1抑制劑，早期數據顯示ORR提升至55%，中位PFS延長至12個月；PD-1抑制劑聯合奧拉帕利的方案在HRR突變患者中，疾病控制率達到80%，證實了協同控制效果。

這些創新療法的崛起，正在重新定義晚期前列腺癌的治療格局。PARP抑制劑、核素治療等創新療法，搭配早期PSA篩查，讓部分患者甚至有望實現“功能性治愈”。從手術去勢到精準靶向，歷經八十多年探索，前列腺癌治療終于穿越漫長黑暗，迎來破曉時分，邁向一個全新的黎明。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫曜，作者：青櫟